Präventive Maßnahmen sind vor allem dann sehr wirksam, wenn diese bei Patienten mit großem absolutem Risiko zum Einsatz kommen. Ein solches hohes Gesamtrisiko wird heute mit einer Wahrscheinlichkeit von ³5 Prozent für ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis bzw. von >20 Prozent für einen Herzinfarkt oder Koronartod während der ersten zehn Jahre ab dem Evaluationszeitpunkt definiert. Diese Schwellen werden nicht nur von Infarktpatienten, vielen Diabetikern und Patienten mit einer symptomatischen Karotisstenose, sondern auch von Patienten mit einer asymptomatischen Karotisstenose von mehr als 50 Prozent und von Patienten mit einem Aortenaneurysma oder einer PAVK überschritten.

Pathophysiologie der Atherosklerose:

Unsere Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend gewandelt. Während wir früher annahmen, dass der atherosklerotische Prozess im wesentlichen in der Ablagerung von Lipiden und Lipoproteinen in der Gefäßwand besteht, wissen wir heute - vor allem aufgrund umfangreicher Daten aus dem Bereich der vaskulären Biologie -, dass dies eine sehr vereinfachte Vorstellung war. Die Atherosklerose muss als ein sehr komplexer, aktiver Prozess betrachtet werden und ist wesentlich durch eine inflammatorische Reaktion in der Gefäßwand charakterisiert. Die Entstehung und Progression der Atherosklerose weist zahlreiche Parallelen zur chronischen Entzündung auf. Dies gilt sowohl für das chronische Geschehen, das sich bei der PAVK als Claudicatio intermittens oder bei der koronaren Herzkrankheit als stabile Angina pectoris manifestiert, als auch für die akute Exazerbation der Atherosklerose, die sich bei der PAVK als kritische Extremitäten-Ischämie oder bei der KHK als instabile Angina pectoris zeigt. Die Interaktion zwischen inflammatorischen Mechanismen und dem Gerinnungssystem hat somit große Bedeutung bei der Ausbildung der Atherothrombose.

Die frühe Phase der Atherogenese, noch vor Entstehung der atherosklerotischen Läsion, ist gekennzeichnet durch die so genannte endotheliale Dysfunktion. Mit einem Gewicht von 1,5 kg und einer Fläche von 700 m² ist das Endothel das größte endokrine Organ des Körpers, das als Einzelzellschicht alle Gefäße auskleidet und damit in engem und ständigem Kontakt zum Blut und seinen Bestandteilen steht. Es ist verantwortlich für die Regulation des Gefäßtonus und die Verhinderung atherosklerotischer Prozesse. Kardiovaskuläre Risikofaktoren führen zu einer Schädigung des Endothels und zu einer endothelialen Funktionsstörung. Die Permeabilität des Endothels für Lipoproteine und andere zirkulierende Stoffe im Plasma nimmt dabei zu. In der Folge werden Endothelzellen aktiviert und exprimieren vermehrt Adhäsionsmoleküle auf der Zelloberfläche. Bestimmte Adhäsionsmoleküle, vor allem so genannte Selektine, vermitteln zunächst den temporären Kontakt bestimmter Blutzellen wie Monozyten und T-Lymphozyten mit dem Endothel. Durch eine weitere Gruppe von Adhäsionsmolekülen, die Cellular Adhesion Molecules (CAM), kommt es zur festen Anheftung dieser Zellen an die Gefäßwand. Insbesondere an Gefäßaufzweigungen - den Stellen, an denen gehäuft atherosklerotische Läsionen entstehen - spielen zudem mechanische Kräfte eine Rolle. Erhöhte Scherkräfte können die Bildung von endothelialem Stickoxid (NO) verringern. NO wirkt gefäßerweiternd und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Darüber hinaus führen erhöhte Scherkräfte zu gesteigerter Bildung von Adhäsionsmolekülen mit den oben geschilderten Folgen.

Risikofaktoren:

Durch genetische Faktoren wird gleichsam ein Basisrisiko definiert, welches unter dem Einfluss von weiteren Umweltfaktoren letztlich das individuelle Risiko einer Person für atherosklerotische Gefäßerkrankungen bedingt. In den letzten Jahren sind hunderte Kandidatengene als mögliche genetische Risikofaktoren beschrieben worden, wobei allerdings die Wechselwirkungen mit Umweltfaktoren die Beurteilung der Bedeutung solcher genetischer Faktoren erschwert bzw. derzeit vielfach unmöglich macht.

Die Zusammenhänge zwischen dem Risikoprofil und der Entwicklung einer Durchblutungsstörung im peripheren, koronaren und zerebralen Stromgebiet sind eindeutig belegt und damit auch die Tatsache, dass die Entwicklung einer atherosklerotischen Erkrankung nicht einfach nur als schicksalhaft anzusehen ist. Jedenfalls ist die Erfassung und Einstellung der klassischen Risikofaktoren im Sinne einer Gefäßprävention unbedingt erforderlich. Dabei wirken sich die einzelnen Risikofaktoren unterschiedlich im Bereiche der verschiedenen Gefäßregionen aus. So stellen z. B. Diabetes und Zigarettenrauchen die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer Atherosklerose/Atherothrombose im Bereiche der Becken-Beingefäße dar, während sich die Hyperlipidämie vor allem im Bereiche der Koronargefäße manifestiert.

Rauchen:

Zigarettenrauchen ist der stärkste Risikofaktor für die Entstehung und Progression einer PAVK. Bei Fortsetzung des Nikotinabusus besteht für die Patienten eine größere Gefährdung für eine Progression der Verschlusskrankheit sowie für eine Amputation. Neben einer nachweisbaren Auslösung einer endothelialen Dysfunktion werden unter anderem Lipid- (z. B. Reduktion des HDL-Cholesterin) und Gerinnungsparameter (z. B. Fibrinogen-Anstieg) ungünstig im Sinne einer Förderung der Atherothrombose beeinflusst. In einer großen Metaanalyse zur prognostischen Auswirkung des Raucherstatus nach Diagnose einer koronaren Herzerkrankung konnte eine signifikante, immerhin 29- bis 36prozentige relative Reduktion des Mortalitätsrisikos durch konsequentes Nichtrauchen festgestellt werden. Der kardio-vaskuläre Vorteil der Raucherentwöhnung kann schon nach relativ kurzer Zeit, nämlich nach zwei bis vier Jahren, lukriert werden, während das Karzinomrisiko noch etwa ein Jahrzehnt erhöht bleibt. Eine erfolgreiche Raucherentwöhnung bringt wohl das größte Potential zur Vermeidung harter kardiovaskulärer Endpunkte.

Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom:

Die Inzidenz der Makroangiopathie ist nicht direkt mit dem Ausmaß der Hyperglykämie assoziiert, sondern scheint eher von additiven Risikofaktoren determiniert. In epidemiologischen Untersuchungen konnte die häufige Assoziation des Typ-2-Diabetes mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren klar belegt werden, wobei diese Kumulation der Risikofaktoren als metabolisches Syndrom zusammengefasst wird. Von entscheidender Bedeutung für dieses metabolische Syndrom sind Insulinresistenz und Hyperinsulinämie, welche für die beschleunigte Entwicklung der Atherosklerose mitverantwortlich sind. Experimentell wurde nachgewiesen, dass hohe Insulinspiegel die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen fördern und dass ihr atherogenes Potential bereits vor Auftreten eines manifesten Diabetes mellitus wirksam ist.

Einer gestörten Endothelfunktion und einer gesteigerten Plättchenaktivität kommt eine wichtige pathogenetische Bedeutung zu. Die nichtenzymatische Glykosylierung von Strukturproteinen und Enzymen sowie Veränderungen im Sorbit/Inosit-Stoffwechsel sind zumindest partiell für die bei der diabetischen Angiopathie beschriebene Endothelzell-Dysfunktion verantwortlich. Während die Mikroangiopathie diabetesspezifisch und ihre Ausprägung mit der Qualität der Stoffwechseleinstellung assoziiert ist, unterscheidet sich die Makroangiopathie histologisch nicht von der Atherosklerose des Nichtdiabetikers.

Früherkennung und prognostische Parameter:

Labor:

Es konnten verschiedene Entzündungsfaktoren identifiziert werden, die als wichtige prognostische Parameter für weitere atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Ereignisse dienen können. Dabei ist insbesondere das C-reaktive Protein (CRP) zu nennen, das mit einem hochsensitiven Assay bestimmt werden kann und gut mit der weiteren Prognose der Patienten korreliert. In einer Reihe prospektiver Studien konnte außerdem gezeigt werden, dass bereits leicht erhöhte Konzentrationen systemischer inflammatorischer Marker bei gesunden Personen, aber auch bei Patienten mit manifester Atherosklerose starke Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen.

In diesem Zusammenhang ist auch erwähnenswert, dass z. B. Krankheiten des Zahnapparates mit der Entstehung atherosklerotischer Gefäßerkrankungen in Zusammenhang stehen. Dieser Zusammenhang ist für Herzinfarkt und Schlaganfall schon längere Zeit gesichert und neuere Studien konnten eine diesbezügliche Korrelation auch zwischen Zahngesundheit und PAVK nachweisen. Dabei spielen offenbar chronische Inflammationsprozesse eine wichtige Rolle.

Sonographische Bestimmung der Intima-Media-Dicke (IMD):

Eine sehr aussagekräftige Methode zur Beurteilung von Frühveränderungen im Bereich der Gefäße ist die Bestimmung der so genannten Intima-Media-Dicke an der Halsschlagader. Hier wird mittels Ultraschall an einer vorgegebenen Stelle die Innenwandverdickung (Intima-Media) des Gefäßes gemessen. Die klinische Relevanz dieses Parameters in Hinblick auf zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse konnte in zahlreichen Studien gut dokumentiert werden. Es gibt eine klare Korrelation von Lebensalter zur IMD. Bis zum 40. Lebensjahr ist sie kleiner als 0,6 Millimeter, zwischen dem 40. und 60. kleiner als 0,8, und nach dem 60. Lebensjahr mehr als 0,8 Millimeter, aber nicht dicker als ein Millimeter.

In der Normalpopulation korreliert die Zahl kardiovaskulärer Risikofaktoren mit einer übermäßigen Zunahme der IMD. Eine verdickte IMD stellt einen unabhängigen Prädiktor für Myokardinfarkt oder Schlaganfall dar. Die IMD wurde in den letzten Jahren auch häufig als Surrogat-Endpunkt in Interventions-Studien - z. B. mit Statinen - herangezogen. Durch hoch dosierte Statingabe konnte dabei in mehreren Studien eine Rückbildung einer verdickten IMD nachgewiesen werden. Die Abb.1 zeigt eine sonographisch unauffällige Wandstruktur mit normaler Wanddicke, und demgegenüber zeigt die Abb. 2 eine schon fortgeschrittene Plaque-Bildung.

Fluss-Vermittelte Vasodilatation:

Ein insbesondere im Rahmen wissenschaftlicher Studien häufig verwendeter Funktionstest zur Beurteilung der Endothelfunktion ist die flussvermittelte Dilatation (flow-mediated dilation, FMD). In dem einfachen Test wird per Ultraschall gemessen, wie stark sich die Art. brachialis nach einer kurzen Blutsperre (mittels Blutdruckmanschette) ausdehnen kann. Eine gestörte Endothelfunktion geht mit einer verminderten Verfügbarkeit von NO und somit einer verminderten Vasodilatation einher.

Risikoverhalten und Lebensstil

Es zählt zu den mit Abstand wirksamsten und auch kostensparendsten kardiovaskulären therapeutischen Interventionen, entscheidende Veränderungen im Lebensstil herbeizuführen, wie Verzicht auf Zigarettenkonsum, Umstellung der Ernährungsgewohnheiten oder Motivation zu körperlicher Aktivität und Gewichtsreduktion. Gerade diese „unspezifischen“ Maßnahmen entfalten - frei von unerwünschten Nebenwirkungen - ihr vielschichtiges Wirkungsspektrum nicht zuletzt gegenüber der komplexen Interaktion thrombogener Faktoren. Die Umsetzung dieser Maßnahmen ist allerdings in der Praxis eine der schwierigsten ärztlichen Aufgaben überhaupt.

Ernährungsgewohnheiten

Die Ernährungsgewohnheiten haben direkte Auswirkungen auf das Körpergewicht, die Plasma-Lipoproteinspiegel und den Blutdruck. Auf der Basis unabhängiger Studien wurden detaillierte Vorschläge für einen ausgewogenen Ernährungsplan zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in der Normalbevölkerung und bei Hochrisikogruppen erarbeitet.

Eine gesunde Ernährung ist demzufolge bei bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen oder erhöhtem LDL-Cholesterin vielfältig und dem Energiebedarf angepasst. Bei einem maximal 30prozentigen Fettanteil der Gesamtenergie sollten gesättigte Fettsäuren weniger als 7 Prozent der Kalorienmenge ausmachen und die Cholesterinmenge unter 200 mg pro Tag liegen. Diätpläne mit sehr niedrigem Fettanteil (< 15 Prozent der Gesamtenergie) werden nicht generell empfohlen, da sie zu einem Mangel an essentiellen Fettsäuren führen, einen HDL-Mangel verstärken und gleichzeitig eine Erhöhung der Plasma-Triglyzeride und des Insulinspiegels begünstigen können. Weiters werden zumindest zwei Fischmahlzeiten pro Woche, mehrfach ungesättigte Fettsäuren und ausreichend Ballaststoffe sowie eine Reduktion der täglichen Kochsalzzufuhr auf 6 g empfohlen. Der Alkoholkonsum sollte moderat sein, d. h. bei Frauen auf einen und bei Männern auf zwei Standarddrinks täglich beschränkt sein.

Körperliche Aktivität:

Durch ein strukturiertes körperliches Training und eine gesteigerte kardiorespiratorische Fitness wird die kardiovaskuläre Ereignisrate unabhängig von den anderen begleitenden Risikofaktoren gesenkt. Zusätzlich wird natürlich ein positiver Einfluss auf fast alle kardiovaskulären Risikofaktoren erreicht.

„Best Medical Treatment“:

Lebensstiländerungen sollten immer durch ein „Best Medical Treatment“ ergänzt werden. An erster Stelle sind hier Antithrombotika, Lipidsenker und - bei Bedarf - Antihypertensiva und eine optimale Diabetestherapie zu nennen. Im Folgenden soll aus Platzgründen nur auf die medikamentöse Begleittherapie bei Patienten mit PAVK eingegangen werden.

Antithrombotika

Thrombozyten haben durch die Vermittlung akuter thrombotischer Komplikationen eine wesentliche Bedeutung für die Morbidität und Mortalität atherosklerotischer Gefäßerkrankungen. Die Verordnung von Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) zählt daher prinzipiell zur Basistherapie dieser Patienten. Durch die Hemmung der Thrombozytenfunktion werden akute thrombotische Gefäßokklusionen um bis zu 25 Prozent reduziert. In erster Linie wird die Acetylsalicylsäure (Aspirin) eingesetzt. Alternativ oder in Kombination kommen die so genannten Thienopyridine wie das Clopidogrel zum Einsatz.

In der CAPRIE-Studie wurde bei über 19.000 Patienten mit atherosklerotischen Erkrankungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahren die Wirksamkeit von Clopidogrel mit der von Aspirin verglichen. Dabei war die Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse in der Subgruppe von Patienten mit PAVK (etwa 6000 Patienten) mit 23.8 Proeznt am deutlichsten zugunsten von Clopidogrel nachweisbar.

Medikamentöse Lipidsenkung:

Gemäß den Richtlinien des nordamerikanischen National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III) gilt die PAVK als KHK-Risikoäquivalent, welches ein aggressives Lipidmanagement mit dem erklärten Ziel einer Senkung des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl durch eine therapeutische Lebensstiländerung und eine medikamentöse Therapie rechtfertigt. Unter den Lipidsenkern haben die Statine die bei weitem größte Bedeutung. Aufgrund ihrer pleiotropen Effekte tragen die Statine zusätzlich zur Plaque-Stabilisierung bei. Aufgrund der Daten der Heart Protection Study (HPS) sollte bei allen Patienten mit PAVK ein Statin verordnet werden. In dieser Studie - in welcher 40 mg Simvastatin verwendet wurde - konnte für Patienten mit PAVK eine signifikante Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in der Statingruppe beobachtet werden. So ließen sich bei einer 5-jährigen Statin-Therapie schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei 70 von 1000 PAVK-Patienten verhindern. Die positiven Effekte des Simvastatin waren in dieser Studie unabhängig vom Cholesterinspiegel. Trotz der Bedeutung des HDL-Cholesterins und der Triglyceride für die Entstehung der PAVK haben die Nikotinsäurederivate und Fibrate - welche diese Parameter günstig beeinflussen - im Vergleich zu den Statinen zumindest derzeit an Bedeutung zur kardiovaskulären Risikoreduktion verloren.

Antihypertensive Therapie:
Die Wahl des geeigneten Antihypertensivums - oder häufiger einer antihypertensiven Kombinationsbehandlung - richtet sich im wesentlichen nach den bestehenden Begleiterkrankungen wie KHK, Diabetes, Nieren- oder Herzinsuffizienz. Unabhängig von der Blutdrucksenkung bewirkte der ACE-Hemmer Ramipril in einer Dosierung von 10 mg/die in der HOPE-Studie eine eindrucksvolle und hochsignifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod. Derzeit ist allerdings noch unklar, ob es sich um einen substanzspezifischen Effekt oder um einen generellen Klasseneffekt der ACE-Hemmer handelt.

Diabetes-Therapie:
Leider ist die Evidenz für einen relevanten Stellenwert der Diabetestherapie im Hinblick auf PAVK und makrovaskuläre Ereignisse limitiert. Offensichtlich wird die Erwartung, dass eine ausschließliche Normalisierung des Blutzuckerspiegels bereits zu einer relevanten Risikoreduktion führt, den komplexen Mechanismen und Interaktionen der diabetischen Stoffwechsellage nicht gerecht. Interessanterweise sind es häufig die begleitend durchgeführten Interventionen, die den Diabetiker in besonderem Maße vom „Best Medical Treatment“ profitieren lassen. So konnte z. B. in der Steno-2-Studie durch eine multifaktorielle therapeutische Intervention nach 7,8 Jahren eine 53prozentige kardiovaskuläre Risikoreduktion erreicht werden.

Vitamin-Supplementierung:
Aufgrund von Beobachtungsstudien wurde angenommen, dass eine gesteigerte Zufuhr von antioxidativ wirksamen Vitaminen zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führt. Leider hat sich dies in randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit bereits manifesten atherosklerotischen Erkrankungen nicht bestätigen lassen. Möglicherweise kann jedoch ein positiver Effekt bei frühzeitigem Einsatz - im Sinne einer Primärprävention - erzielt werden.

Zusammenfassung:
Unsere Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend gewandelt, und diese wesentlich durch eine inflammatorische Reaktion in der Gefäßwand charakterisiert. Mit hoch auflösenden Ultraschallgeräten ist eine morphologische (Bestimmung der Intima-Media-Dicke) und funktionelle (endotheliale Dysfunktion) Früherfassung von Gefäßveränderungen möglich. Im Vordergrund der Prävention steht eine Lebensstilmodifikation mit Optimierung des Risikofaktorenprofils. Zusätzlich ist für einige medikamentöse Maßnahmen eine Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen.

Abb.1: Normales sonographisches Bild einer Arteria carotis communis mit normaler IMD.

Abb.2: Großer vorwiegend fibröser Plaque im Bereiche der Arteria carotis communis (durch weiße Pfeile markiert).

Korrespondenzadresse:
Univ.Prof Dr Erich Minar

Medizinuniversität Wien

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www.gefaesserkrankung.at